8月29日，赜灵生物收到《四川大学华西医院临床试验伦理审查委员会批件》，同意公司开展“注射用甲磺酸普依司他”治疗复发或难治弥漫大B细胞淋巴瘤（R/R DLBCL）的有效性和安全性的开放性、多中心Ⅱ期临床研究，标志着赜灵生物“注射用甲磺酸普依司他”正式进入Ⅱ期临床。此次临床研究组长单位为四川大学华西医院和上海交通大学医学院附属瑞金医院，由华西医院血液内科主任牛挺教授和瑞金医院副院长赵维莅教授共同担任主要研究者，展开多中心的注射用甲磺酸普依司他单药治疗复发和难治型弥漫大B细胞淋巴瘤（R/R DLBCL）探索性和确证性Ⅱ期临床试验研究。
组蛋白去乙酰化酶抑制剂（Histone deacetylase inhibitor，HDACi）是一种表观遗传学的调控药物。迄今为止，已经有5种HDACi被美国或中国食品药品管理局批准用于临床。除诺华的帕比司他（Panobinostat）批准联用硼替佐米、地塞米松治疗复发、难治性多发性骨髓瘤外，其余4种药物均被批准用于T细胞淋巴瘤的治疗，尚无一款HDAC抑制剂单药获批用于R/R DLBCL的治疗。注射用甲磺酸普依司他（PM）是以组蛋白去乙酰化酶为靶标，通过选择性抑制HDACⅠ和Ⅱb 亚类而发挥治疗B细胞淋巴瘤的新一代高效高选择性HDAC抑制剂。获批适应症为：复发或难治性的以B细胞相关肿瘤为主的血液系统肿瘤，包括但不限于B细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、B细胞急性白血病、T细胞淋巴瘤、T细胞急性白血病。
Ⅰ期临床试验期结果显示，PM单药治疗复发难治弥漫大B淋巴瘤患者单药治疗客观缓解率（ORR）达到60%以上，并且对复发的双表达淋巴瘤患者有效。同时，注射用甲磺酸普依司他针对复发难治外周T淋巴瘤患者也获得良好疗效。 注射用甲磺酸普依司他（PM）Ⅰ和Ⅱ期临床试验牵头研究者、四川大学华西医院血液内科主任牛挺教授介绍：在Ⅰ期临床试验期间我们曾收治过既往暴露过西达本胺和自体造血干细胞移植后复发难治的弥漫大Ｂ细胞淋巴瘤（R/R DLBCL）和外周T细胞淋巴瘤（PTCL）患者，通过PM治疗后都取得了比较良好的客观缓解，部分达到完全缓解（CR），同时安全性良好。我们有依据相信，该药未来可期，希望尽快完成II期临床试验，惠及更多目前临床上未被满足需求的复发难治淋巴瘤患者！
本次通过开放性、多中心Ⅱ期临床伦理后，赜灵生物将开启多中心的PM单药治疗R/R DLBCL探索性（IIa期）和验证性Ⅱ期（IIb期）临床试验研究。赜灵生物计划根据Ⅱ期临床试验结果，积极争取申报突破性疗法上市，为复发难治弥漫大B细胞淋巴瘤患者提供更优化的治疗方案。同时，注射用甲磺酸普依司他未来还将向其他肿瘤治疗赛道探索和布局，采用单药或联用策略探索治疗复发难治外周T细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、晚期实体肿瘤等其他适应症的治疗。
弥漫大B细胞淋巴瘤研发背景
弥漫大B细胞淋巴瘤是非霍奇金淋巴瘤（NHL）中最常见的一种恶性淋巴瘤类型，属于侵袭性淋巴瘤。在临床表现及生物学上均具有高度异质性，可原发于淋巴结或结外器官，局部会形成占位效应，出现肿块和压迫梗阻。同时肿瘤会导致一系列细胞因子、炎症介质水平升高，引起全身症状，如无原因的发热、盗汗及体重下降等。数据显示，其全球发病率占NHL的3l%～34%。在中国，弥漫大B细胞淋巴瘤约占所有NHL的45.8%，在中国和全球分别有20多万和近100万存量患者。其在临床表现及生物学上均具有高度异质性。初发DLBCL患者经R-CHOP方案（利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱及泼尼松）标准一线免疫化疗方案治疗后，大约60-70%的患者获得完全缓解和长期无病生存，但仍有30-40%的患者面临复发或难治。并且部分难治性患者多为双表达（DEL）或双打击（DHL）淋巴瘤,属于高度侵袭性淋巴瘤，这些患者对R-CHOP方案的反应不佳，预后不良，5年的无进展生存时间为18%-39%。总之，对于一线治疗失败，尤其是难治性和早期复发的DLBCL患者预后较差，中位总生存时间仅有5-7月。即便通过二线挽救方案治疗获得完全缓解的复发/难治性（relapsed or refractory, R/R）DLBCL患者，随之接受自体造血干细胞移植进行巩固治疗，其整体治愈率也仅为25-35%，况且由于年龄、合并症等因素的影响，50%R/R DLBCL患者并不适合自体造血干细胞移植。因此，有必要采用新的治疗手段及方法改善R/R DLBCL患者的预后。自2017年以来，FDA以突破性疗法或快速通道对2个ADC与多个药物联合用药、2个CAR-T药物完成Ⅱ期临床就批准用于R/R DLBCL治疗，并取得50%以上的临床客观缓解率（ORR%）。其中，CAR-T细胞疗法治疗R/R DLBCL的疗效最好，但由于不良反应及经济花费，CAR-T细胞疗法并不适合所有R/R DLBCL患者。尽管还有其它新药批准用于临床，仍未能改善大部分R/R DLBCL患者的预后，仍不能满足大部分R/R DLBCL患者的需求，因此新药研究仍是热点之一。2020年FDA以快速通道批准全球首个核输出蛋白抑制剂塞尼利索（Selinexor）单药治疗R/R DLBCL上市，其Ⅱ期单药治疗临床客观缓解率仅为29%。直至目前，国内无治疗R/R DLBCL的单药获批，化疗联合用药三线治疗临床客观缓解率仅为15%左右。